Selama awal tahun 1930-an di Chicago, kereta transkontinental, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan asistennya yang enggan, Ennis, mencari botol-botol eliksir keabadian yang hilang. Selain itu, perang antara kelompok mafia semakin memburuk. Di atas kapal Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis akan mempelajari harga keabadian.
Berdasarkan novel ringan pemenang penghargaan dengan judul yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang awalnya tampak tidak terkait, baik dalam waktu maupun tempat, tetapi merupakan bagian dari kisah yang jauh lebih besar—kisah tentang alkimia, kelangsungan hidup, dan keabadian. Menggabungkan peristiwa-peristiwa ini adalah calon pencuri yang baik hati, Isaac dan Miria, menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, dan menciptakan ikatan seumur hidup serta konsekuensi bagi semua yang terlibat.
