Pada tahun 2021, dunia diguncang oleh virus parasit mematikan bernama Gastrea yang menginfeksi manusia dan mengubah mereka menjadi monster mengerikan. Umat manusia yang tersisa kini hidup di balik Monolith, tembok raksasa yang terbuat dari Varanium—satu-satunya material yang mampu melukai Gastrea.
Untuk melawan ancaman Gastrea, terbentuklah pasukan khusus yang disebut Tendo Civil Security. Mereka memanfaatkan “Cursed Children”—anak perempuan yang memiliki jejak virus Gastrea dalam tubuh mereka, memberi mereka kekuatan super. Anak-anak ini dikenal sebagai Initiator, dan masing-masing dipasangkan dengan seorang Promoter, partner dewasa yang bertugas membimbing dan melindungi mereka. Bersama-sama, mereka dikirim dalam misi untuk membasmi Gastrea dan menjaga keselamatan umat manusia.
Anime Black Bullet mengikuti kisah pasangan Enju Aihara (Initiator) dan Satomi Rentaro (Promoter) dalam menghadapi serangkaian misi berbahaya demi mempertahankan kedamaian kota Tokyo dari ancaman Gastrea yang kian meningkat.
