Setelah Makoto Naegi dan rekan-rekan penyintasnya berhasil melarikan diri dari Hope’s Peak Academy ke dunia luar, mereka bergabung dengan Future Foundation, sebuah organisasi yang didedikasikan untuk memerangi keputusasaan. Saat segalanya tampak membaik, Naegi ditangkap dan diadili atas tuduhan pengkhianatan karena membela kelompok berbahaya Remnants of Despair. Berdiri di hadapan semua eksekutif Future Foundation, ia, bersama dengan Kyouko Kirigiri dan Aoi Asahina, menghadapi nasib yang tidak diketahui.
Masalah semakin memburuk ketika keamanan organisasi yang seharusnya tidak dapat ditembus diretas oleh wajah yang familiar: Monokuma. Yang lebih mengerikan bagi Naegi, boneka beruang mekanik itu segera mengumumkan dimulainya permainan pembunuhan baru. Sesaat kemudian, korban pertama muncul sebagai sinyal bagi keputusasaan untuk melanjutkan penaklukan brutalnya.
Naegi, Sang Siswa Beruntung Tingkat Super SMA, harus sekali lagi mengungkap misteri saat rekan-rekan dan teman-temannya mulai berjatuhan di sekitarnya. Namun, tidak ada lagi persidangan kelas; di antara 16 peserta yang putus asa, hanya ada satu pembunuh—dan kematian mereka berarti akhir dari permainan neraka ini.
