Tetsuo Takahashi, seorang guru biologi SMA yang terlihat biasa saja, ternyata menyimpan ketertarikan mendalam terhadap makhluk setengah manusia yang dikenal sebagai “Ajin” atau “Demi.” Meskipun para Demi telah hidup berdampingan dengan manusia, Takahashi yakin bahwa masih banyak hal yang belum diketahui tentang mereka—kecuali jika ia dapat berinteraksi langsung dengan mereka.
Anime Demi-chan wa Kataritai mengikuti keseharian Takahashi di SMA Shibasaki bersama tiga siswi Demi-nya: Hikari Takanashi, seorang vampir ceria dan penuh semangat; Kyouko Machi, seorang dullahan yang lembut; dan Yuki Kusakabe, gadis pemalu yang merupakan manusia salju. Selain itu, Takahashi juga bekerja bersama Sakie Satou, seorang guru cantik yang merupakan succubus dengan fobia terhadap pria.
Untuk memahami lebih jauh tentang kehidupan para Demi, Takahashi melakukan wawancara santai dengan para siswi tersebut, membahas kekuatan, perasaan, dan cara mereka menyesuaikan diri dalam masyarakat manusia. Seiring waktu, ia menyadari bahwa para Demi tidak seaneh atau seseram yang banyak orang bayangkan.
