Tanah milik bangsawan samurai yang tamak, Daigo Kagemitsu, sedang sekarat. Demi kekuasaan, ia rela melakukan apa saja, bahkan meninggalkan Buddha dan membuat perjanjian dengan iblis. Doanya dijawab oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang diinginkan untuk membantu pertumbuhan prefekturnya, namun ada harganya. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, bayi itu tanpa anggota badan, tanpa hidung, tanpa mata, tanpa telinga, bahkan tanpa kulit—namun anehnya, ia tetap hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, keberuntungan berpihak padanya. Ia diselamatkan oleh seorang tabib yang memberinya prostetik dan senjata, memungkinkannya bertahan hidup dan membela diri. Anak laki-laki itu tumbuh dewasa, dan meskipun ia tidak bisa melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, ia harus mengalahkan iblis-iblis yang menjadikannya tumbal. Dengan kematian setiap iblis, ia mendapatkan kembali sebagian dari dirinya yang memang seharusnya miliknya. Selama bertahun-tahun ia mengembara sendirian, hingga suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Pasangan buangan yang tak terduga ini kini berjuang untuk bertahan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang kejam dan dipenuhi iblis.
