Dianggap sebagai pecundang tanpa harapan oleh orang-orang di sekitarnya, Arata Kaizaki, 27 tahun, melompat dari satu pekerjaan ke pekerjaan lain setelah keluar dari perusahaan pertamanya. Kehidupannya yang biasa-biasa saja berubah drastis ketika ia bertemu Ryou Yoake, anggota Institut Penelitian ReLife. Ryou menawarkan Arata kesempatan untuk mengubah hidupnya menjadi lebih baik dengan bantuan pil misterius. Tanpa pikir panjang, Arata meminumnya, dan keesokan harinya ia terbangun dengan penampilan yang kembali menjadi remaja 17 tahun.
Arata segera mengetahui bahwa ia kini menjadi subjek eksperimen unik dan harus menghadiri sekolah menengah sebagai murid pindahan selama satu tahun. Meskipun awalnya ia percaya itu akan mudah karena pengalaman hidupnya yang superior, Arata terbukti sangat salah pada hari pertamanya: ia gagal dalam semua ujiannya, kondisi fisiknya sangat buruk, dan ia tidak bisa mengikuti kebijakan sekolah baru yang muncul dalam 10 tahun terakhir. Terlebih lagi, Ryou ditugaskan untuk mengamatinya, menyebabkan Arata merasa sangat terganggu.
ReLIFE mengikuti perjuangan Arata untuk menyesuaikan diri dengan gaya hidup barunya yang sibuk dan menghindari mengulangi kesalahan masa lalu, sambil perlahan-lahan menemukan lebih banyak tentang teman-teman sekelasnya.
